EXPRES

Stress exogènes et endogènes, plasticité des réponses et pathologies

Responsables

Anne Corlu & Bernard Fromenty

L’intestin et le foie sont des organes essentiels pour l’absorption et le métabolisme des nutriments tels que les glucides et les lipides, dont l’excès peut induire une obésité et des pathologies associées telles que les maladies hépatiques stéatosiques non alcooliques (MAFLD, acronyme pour « metabolic dysfunction-associated nonalcoholic fatty liver disease »). De plus, le foie peut être exposé à de nombreux xénobiotiques toxiques ainsi qu’à des médiateurs pro-inflammatoires libérés entre autres par le tractus gastro-intestinal. Bien que ces tissus soient capables de mettre en place des mécanismes de défense et de réparation afin de limiter les conséquences néfastes de ces facteurs de stress, ces réponses adaptatives peuvent être altérées chez certains individus, favorisant ainsi l’apparition de différentes pathologies telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), la MAFLD (incluant la fibrose extensive et la cirrhose) et le carcinome hépatocellulaire (CHC), ou l’aggravation d’un sepsis. Par conséquent, la plasticité des réponses aux différents types de stress peut aboutir dans certains cas au développement de pathologies parfois sévères. L’impact de l’obésité et de la MAFLD sous-jacente dans l’altération de la réponse aux stress sera également investigué.

Nos recherches dans ce contexte physiopathologique s’articulent autour de deux grands thèmes :

Thème 1 : Effets biologiques et toxiques des xénobiotiques et des lipides. Ce thème est divisé en 3 sous-thèmes : a) Toxicité hépatique des xénobiotiques incluant certains médicaments et des toxiques environnementaux tels que des perturbateurs endocriniens ; b) Effets délétères et bénéfiques des acides gras alimentaires et endogènes ; c) Impacts de la MAFLD et de la résistance à l’insuline sur certains cytochromes P450 (CYPs), notamment le CYP2E1.

Thème 2 : Remodelage tissulaire et reprogrammation métabolique. Ce thème est divisé en 3 sous-thèmes : a) Inflammation et cicatrisation épithéliale ; b) Réponse inflammatoire et métabolique aux stress incluant l’hypoxie et les infections ; c) Microenvironnement et plasticité phénotypique dans la progression tumorale et la chimiorésistance dans le cadre des CHC.

Ces deux grands thèmes partagent des mots clés communs tels que «mitochondries», «lipides», «inflammation» et «stress oxydatif». Pour certains projets de recherche, les approches expérimentales sont complétées par des investigations cliniques pilotées par des cliniciens de l’équipe. Nous espérons que notre projet fournira de nouveaux paradigmes qui permettront de mieux comprendre la physiopathologie de différentes maladies hépato-gastro-intestinales parfois sévères et de découvrir des approches thérapeutiques efficaces et non toxiques pour leur traitement. Nous espérons également que nos investigations permettront de trouver de nouvelles stratégies afin de stimuler la cicatrisation intestinale ou la régénération hépatique sans induire des effets délétères qui pourraient favoriser la fibrose ou la cancérogenèse.

Publications récentes :

1. Fromenty B., Roden M. Mitochondrial alterations in fatty liver diseases. J. Hepatol. 2022 doi: org/10.1016/j.jhep.2022.09.020.
2. Dubois-Pot-Schneider H, Aninat C, Kattler K, Fekir K, Jarnouen K, Cerec V, Glaise D, Salhab A, Gasparoni G, Takashi K, Ishida S, Walter J, Corlu A. Transcriptional and epigenetic Consequences of DMSO treatment on HepaRG cells. Cells. 2022 Jul 26;11(15):2298. doi: 10.3390/cells11152298.
3. Desquilles L, Cano L, Ghukasyan G, Mouchet N, Landreau C, Corlu A, Clément B, Turlin B, Désert R, Musso O. Well-differentiated liver cancers reveal the potential link between ACE2 dysfunction and metabolic breakdown. Sci Rep. 2022 Feb 3;12(1):1859. doi: 10.1038/s41598-021-03710-0.
4. Massart J, Begriche K, Corlu A, Fromenty B. Xenobiotic-Induced Aggravation of Metabolic-Associated Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2022 Jan 19;23(3):1062. doi: 10.3390/ijms23031062.
5. Laland M, François M, D’Amico F, Zallot C, Brochard C, Dewitte M, Siproudhis L, Peyrin-Biroulet L, Bouguen G. Identification of the optimal medical and surgical management for patients with perianal fistulising Crohn’s disease. Colorectal Dis. 2022 Aug 25. doi: 10.1111/codi.16314.
6. Guerbette T, Boudry G, Lan A. Mitochondrial function in intestinal epithelium homeostasis and modulation in diet-induced obesity. Mol Metab. 2022 Sep;63:101546. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101546.
7. Massart N, Mansour A, Flecher E, Ross JT, Ecoffey C, Verhoye JP, Launey Y, Auffret V, Nesseler N. Clinical Benefit of Extubation in Patients on Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation. Crit Care Med. 2022 May 1;50(5):760-769. doi: 10.1097/CCM.0000000000005304.
8. Lelou E, Corlu A, Nesseler N, Rauch C, Mallédant Y, Seguin P, Aninat C. The Role of Catecholamines in Pathophysiological Liver Processes. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1021. doi: 10.3390/cells11061021.
9. Ferron PJ, Le Daré B, Bronsard J, Steichen C, Babina E, Pelletier R, Hauet T, Morel I, Tarte K, Reizine F, Clément B, Fromenty B, Gicquel T. Molecular Networking for Drug Toxicities Studies: The Case of Hydroxychloroquine in COVID-19 Patients. Int J Mol Sci. 2021 Dec 22;23(1):82. doi: 10.3390/ijms23010082.
10. Legrand P, Catheline D, Rioux V. Lipids should not be demonized in adults and in infants. Med Sci (Paris). 2021 Jan;37(1):41-46. doi: 10.1051/medsci/2020257.
11. Allard J, Bucher S, Massart J, Ferron PJ, Le Guillou D, Loyant R, Daniel Y, Launay Y, Buron N, Begriche K, Borgne-Sanchez A, Fromenty B. Drug-induced hepatic steatosis in absence of severe mitochondrial dysfunction in HepaRG cells: proof of multiple mechanism-based toxicity. Cell Biol Toxicol. 2021 Apr;37(2):151-175. doi: 10.1007/s10565-020-09537-1.
12. Daniel Y, Lelou E, Aninat C, Corlu A, Cabillic F. Interplay between Metabolism Reprogramming and Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cancer Stem Cells. Cancers (Basel). 2021 Apr 20;13(8):1973. doi: 10.3390/cancers13081973.
13. Le Daré B, Ferron PJ, Bellamri N, Ribault C, Delpy E, Zal F, Lagente V, Gicquel T. A therapeutic oxygen carrier isolated from Arenicola marina decreases amanitin-induced hepatotoxicity.Toxicon. 2021 Sep;200:87-91. doi: 10.1016/j.toxicon.2021.07.004.
14. Guillocheau E, Penhoat C, Drouin G, Godet A, Catheline D, Legrand P, Rioux V. Current intakes of trans-palmitoleic (trans-C16:1 n-7) and trans-vaccenic (trans-C18:1 n-7) acids in France are exclusively ensured by ruminant milk and ruminant meat: A market basket investigation. Food Chem X. 2020 Feb 12;5:100081. doi: 10.1016/j.fochx.2020.100081.