METHER

Métaux, Pathologies et Thérapies vectorisées

Responsables:

Pascal Loyer & Pascal Guggenbuhl

Les métaux essentiels tels que le fer, le cuivre et le zinc sont nécessaires pour le bon fonctionnement de l’organisme. Cependant, la perturbation de l’homéostasie des métaux, par exemple dans les maladies génétiques de surcharge en fer, induit des dommages au foie, au cœur et au pancréas et contribue à des lésions osseuses et articulaires. Une surcharge en fer secondaire observée lors de troubles hématologiques ou d’un syndrome métabolique peut également contribuer à l’apparition de lésions. Le maintien de l’homéostasie des métaux implique une régulation finement contrôlée de leur métabolisme systémique et cellulaire, comme illustré par le métabolisme du fer, qui résulte de l’équilibre entre les quantités absorbées par le tractus gastro-intestinal, les pertes, le stockage et l’adressage correct du fer dans les différentes cellules et organes. .

D’autres métaux, y compris les terres rares et les métaux de transition, sont utilisés comme isotopes stables pour créer des médicaments cytotoxiques ou comme radionucléides pour des applications en théranostique et en thérapie notamment en oncologie. Les thérapies à base de métaux sont sans aucun doute des approches prometteuses pour des applications cliniques dans la thérapie vectorisée du cancer lorsqu’elles sont combinées à des molécules synthétiques, des nanoparticules ou des microsphères qui permettent un adressage spécifique au site tumoral. Dans ce contexte, le statut cellulaire en métaux essentiels pourrait moduler les effets de ces thérapeutiques.

Nos objectifs sont de poursuivre la caractérisation les maladies liées au fer et des mécanismes impliqués dans ces pathologies en incluant la caractérisation des interactions avec le microbiote et d’autres métaux, et de développer les thérapies à base de métaux des cancers du foie, notamment en étudiant les liens avec les métabolismes des métaux essentiels. Les thèmes suivants sont explorés:

Thème 1: Maladies liées au fer, métaux et microbiote. Notre objectif principal est l’étude des maladies du métabolisme du fer pour comprendre comment les facteurs génétiques, nutritionnels et la modulation du microbiote contribuent à la modulation phénotypique des maladies de surcharge en fer. Nous étudions la régulation croisée entre le fer et les métabolismes d’autres métaux et l’impact respectif du fer et de ces autres métaux sur l’ostéoporose en lien avec le taux d’hepcidine lors des surcharges en fer. Les interactions entre le microbiote et la cellule hôte sont étudiées en caractérisant le microbiote intestinal et oral, la façon dont le statut en fer de l’hôte module le microbiote et influe sur l’apparition et la progression des maladies. A l’inverse, nous étudions comment la modulation de la communauté bactérienne affecte le métabolisme du fer.

Thème 2: Métaux et thérapies vectorisées dans les cancers du foie. Afin d’améliorer l’efficacité et la tolérance des thérapies des cancers du foie, nous développons des approches innovantes de ciblage tumoral utilisant des bioconjugués peptides-chélateurs, des nanoparticules, des magnétosomes bactériens ainsi que des microsphères et du lipiodol associés à des métaux stables ou radioactifs pour le traitement chimiothérapeutique et la radioembolisation des carcinomes hépatocellulaires. Nous étudions également comment les facteurs génétiques et acquis, en particulier ceux liés aux statuts cellulaires en métaux essentiels dont le fer, modulent l’efficacité et la tolérance des traitements utilisant des métaux.

Ces deux thèmes partagent plusieurs mots clés notamment «fer», «métaux», «métabolisme», «maladies de surcharge en fer», «statut redox» et «métaux thérapeutiques». Ces études reposent sur l’utilisation de modèles in vitro originaux comprenant des systèmes de coculture bactéries-cellules humaines et des modèles de souris normales et transgéniques, et incluent des essais cliniques menés au CHU et au centre de lutte contre le cancer de Rennes dans le but ultime de mettre en œuvre de nouvelles thérapies des maladies du métabolisme du fer et cancers du foie.

Publications récentes :

1. Fallet E., Rayar M., Landrieux A., Camus C., Houssel-Debry P., Jezequel C., Legros L., Uguen T., Ropert-Bouchet M., Boudjema K., Guyader D., Bardou-Jacquet E. (2020) Iron metabolism imbalance at the time of listing increases overall and infectious mortality after liver transplantation. World J Gastroenterol, vol 26, n°16, 1938-1949 p., DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i16.1938.
2. Berthoud O., Coiffier G., Albert J.D., Jolivet-Gougeon A., Goussault C., Bendavid C., Guggenbuhl P. (2020) Performance of a new rapid diagnostic test the lactate/glucose ratio of synovial fluid for the diagnosis of septic arthritis. Joint Bone Spine, vol 87, n°4, 343-350 p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2020.03.009.
3. Casajus H, Dubreucq E, Tranchimand S, Perrier V, Nugier-Chauvin C, Cammas-Marion S. Lipase-Catalyzed Ring-Opening Polymerization of Benzyl Malolactonate: An Unusual Mechanism? Biomacromolecules. 2020 Jun 30. doi: 10.1021/acs.biomac.0c00593.
4. Edeline J, Garin E. Streamlining TARE or personalizing SIRT? Different philosophies to treat different HCCs with Yttrium-90. J Hepatol. 2020 Jun;72(6):1046-1048. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.026.
5. Vernay T, Cannie I, Gaboriau F, Gall SD, Tamanai-Shacoori Z, Burel A, Jolivet-Gougeon A, Loréal O, Bousarghin L. (2020). Bacteroides fragilis prevents Salmonella Heidelberg translocation in co-culture model mimicking intestinal epithelium. Benef Microbes, vol 11, n°4, 391-401. doi: 10.3920/BM2020.0004.
6. Kenawi M., Rouger E., Island M.L., Leroyer P., Robin F., Remy S., Tesson L., Anegon I., Nay K., Derbre F., Brissot P., Ropert M., Cavey T., Loreal O. (2019) Ceruloplasmin deficiency does not induce macrophagic iron overload: lessons from a new rat model of hereditary aceruloplasminemia. FASEB J, vol 33, n°12, 13492-13502 p., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201901106R.
7. Hamdi-Roze H., Ben Ali Z., Ropert M., Detivaud L., Aggoune S., Simon D., Pelletier G., Deugnier Y., David V., Bardou-Jacquet E. (2019) Variable expressivity of HJV related hemochromatosis: « Juvenile » hemochromatosis? Blood Cells Mol Dis, vol 74, n°, 30-33 p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2018.10.006.
8. Salem R., Padia S. A., Lam M., Bell J., Chiesa C., Fowers K., Hamilton B., Herman J., Kappadath S. C., Leung T., Portelance L., Sze D., Garin E. (2019). Clinical and dosimetric considerations for Y90 recommendations from an international multidisciplinary working group. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol 46, n°8, 1695-1704 p.. DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-019-04340-5.
9. Cavey T., Latour C., Island M.L., Leroyer P., Guggenbuhl P., Coppin H., Roth M.P., Bendavid C., Brissot P., Ropert M., Loreal O. (2019) Spleen iron, molybdenum, and manganese concentrations are coregulated in hepcidin-deficient and secondary iron overload models in mice. FASEB J, vol 33, n°10, 11072-11081 p., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201801381RR.
10. Peltier L., Bendavid C., Cavey T., Island M.L., Doyard M., Leroyer P., Allain C., De Tayrac M., Ropert M., Loreal O., Guggenbuhl P. (2018) Iron excess upregulates SPNS2 mRNA levels but reduces sphingosine-1-phosphate export in human osteoblastic MG-63 cells. Osteoporos Int, vol 29, n°8, 1905-1915 p., DOI: https://doi.org/10.1007/s00198-018-4531-8
11. Boyer E., Le Gall-David S., Martin B., Fong S.B., Loreal O., Deugnier Y., Bonnaure-Mallet M., Meuric V. (2018) Increased transferrin saturation is associated with subgingival microbiota dysbiosis and severe periodontitis in genetic haemochromatosis. Sci Rep, vol 8, n°1, 15532 p., DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-33813-0.
12. Quesnot N., Bucher S., Gade C., Vlach M., Vene E., Valença S., Gicquel T., Holst H., Robin M.-A., Loyer P. (2018). Production of chlorzoxazone glucuronides via cytochrome P4502E1 dependent and independent pathways in human hepatocytes. Archives of Toxicology, vol 92, n°10, 3077-3091 p.. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-018-2300-2.