Proposition de thèse
Rôle de Porphyromonas gingivalis bactérie clé de la parodontite dans la physiopathologie de la stéatohépatite dysmétabolique
Résumé du sujet : Les maladies hépatiques stéatosiques associées à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touchent près d’un quart de la population adulte et constituent aujourd’hui la première cause de maladies chroniques du foie. Leur forme inflammatoire, la stéatohépatite métabolique (MASH), est associée à un risque accru de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Ces pathologies reposent sur des mécanismes complexes impliquant résistance à l’insuline, accumulation lipidique hépatique, stress oxydant et inflammation chronique. Des travaux récents mettent en évidence le rôle du microbiote dans la progression de ces maladies, notamment via l’axe intestin–foie. En particulier, la parodontite, maladie inflammatoire chronique liée à une dysbiose du microbiote oral, est associée à une augmentation du risque de MASH et de ses complications. Le pathogène oral Porphyromonas gingivalis (Pg) pourrait jouer un rôle clé en modulant la réponse immuno-inflammatoire et en altérant la perméabilité de la barrière intestinale, contribuant ainsi à une inflammation systémique et à des perturbations du métabolisme lipidique hépatique.
Ce projet de thèse vise à mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels Porphyromonas gingivalis et son lipopolysaccharide (LPS) contribuent à l’initiation et à la progression de la MASH. L’hypothèse centrale est que ces facteurs agissent à la fois directement sur le foie et indirectement via l’altération de la barrière intestinale.
Trois questions principales structureront le travail : 1) quels sont les effets de Pg et de son LPS sur l’inflammation et la fibrose hépatiques, en conditions de surcharge lipidique ou non, via des mécanismes directs ou médiés par la barrière intestinale ? 2) quels sont les effets in vivo de l’administration orale de Pg dans un modèle murin soumis à un régime hyperlipidique ? et enfin 3) la modulation du microbiote par un probiotique (notamment Saccharomyces boulardii CNCM I-745) permet-elle de limiter l’inflammation et la progression de la stéatose vers la MASH ?
Le projet reposera sur une approche expérimentale intégrée combinant :
• un modèle in vitro d’épithélium intestinal permettant d’étudier la perméabilité et la translocation bactérienne ;
• des modèles hépatiques en culture 2D et 3D (incluant des co-cultures hépatocytes/macrophages) pour analyser l’accumulation lipidique, le stress oxydant, la fonction mitochondriale et l’inflammation (notamment l’activation de l’inflammasome NLRP3) ;
• un modèle d’interaction intestin–foie reproduisant l’axe fonctionnel entre ces deux organes ;
• un modèle murin de MASLD avec induction de parodontite expérimentale afin d’évaluer les effets in vivo sur la stéatose, l’inflammation et la fibrose hépatique.
Ce projet de thèse permettra de mieux caractériser le rôle du microbiote oral dans la physiopathologie des maladies hépatiques métaboliques et d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la progression de la MASH. Il pourrait également ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes ciblant la parodontite, le microbiote oral et l’axe intestin–foie.
Le candidat(e) devra être titulaire d’un Master 2 en biologie, physiopathologie ou nutrition, avec de solides compétences en biologie cellulaire et moléculaire. Une expérience en culture cellulaire est requise pour ce sujet de thèse ; des connaissances en microbiologie et/ou en expérimentation animale seraient un atout.
Laboratoire d'accueil : NuMeCanEquipe d'accueil : EXPRESResponsable(s) scientifique(s) : Hélène Rangé et Karima BegricheContact(s) : helene.range@univ-rennes.fr karima.begriche@univ-rennes.fr
Proposé le 04-05-2026