EXPRES

Stress exogènes et endogènes, plasticité des réponses et pathologies



Responsables

Anne Corlu & Bernard Fromenty



L’intestin et le foie sont des organes essentiels pour l’absorption et le métabolisme des nutriments tels que les glucides et les lipides, dont l’excès peut induire une obésité et des pathologies associées telles que les maladies hépatiques stéatosiques non alcooliques (MAFLD, acronyme pour « metabolic dysfunction-associated nonalcoholic fatty liver disease »). De plus, le foie peut être exposé à de nombreux xénobiotiques toxiques ainsi qu’à des médiateurs pro-inflammatoires libérés entre autres par le tractus gastro-intestinal. Bien que ces tissus soient capables de mettre en place des mécanismes de défense et de réparation afin de limiter les conséquences néfastes de ces facteurs de stress, ces réponses adaptatives peuvent être altérées chez certains individus, favorisant ainsi l’apparition de différentes pathologies telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), la MAFLD (incluant la fibrose extensive et la cirrhose) et le carcinome hépatocellulaire (CHC), ou l’aggravation d’un sepsis. Par conséquent, la plasticité des réponses aux différents types de stress peut aboutir dans certains cas au développement de pathologies parfois sévères. L’impact de l’obésité et de la MAFLD sous-jacente dans l’altération de la réponse aux stress sera également investigué.

Nos recherches dans ce contexte physiopathologique s’articulent autour de deux grands thèmes :

Thème 1 : Effets biologiques et toxiques des xénobiotiques et des lipides. Ce thème est divisé en 3 sous-thèmes : a) Toxicité hépatique des xénobiotiques incluant certains médicaments et des toxiques environnementaux tels que des perturbateurs endocriniens ; b) Effets délétères et bénéfiques des acides gras alimentaires et endogènes ; c) Impacts de la MAFLD et de la résistance à l’insuline sur certains cytochromes P450 (CYPs), notamment le CYP2E1.

Thème 2 : Remodelage tissulaire et reprogrammation métabolique. Ce thème est divisé en 3 sous-thèmes : a) Inflammation et cicatrisation épithéliale ; b) Réponse inflammatoire et métabolique aux stress incluant l’hypoxie et les infections ; c) Microenvironnement et plasticité phénotypique dans la progression tumorale et la chimiorésistance dans le cadre des CHC.

Ces deux grands thèmes partagent des mots clés communs tels que «mitochondries», «lipides», «inflammation» et «stress oxydatif». Pour certains projets de recherche, les approches expérimentales sont complétées par des investigations cliniques pilotées par des cliniciens de l’équipe. Nous espérons que notre projet fournira de nouveaux paradigmes qui permettront de mieux comprendre la physiopathologie de différentes maladies hépato-gastro-intestinales parfois sévères et de découvrir des approches thérapeutiques efficaces et non toxiques pour leur traitement. Nous espérons également que nos investigations permettront de trouver de nouvelles stratégies afin de stimuler la cicatrisation intestinale ou la régénération hépatique sans induire des effets délétères qui pourraient favoriser la fibrose ou la cancérogenèse.

Publications récentes :

  1. Allard J., Bucher S., Massart J., Ferron P.J., Le Guillou D., Loyant R., Daniel Y., Launay Y., Buron N., Begriche K., Borgne-Sanchez A., Fromenty B. (2020) Drug-induced hepatic steatosis in absence of severe mitochondrial dysfunction in HepaRG cells: proof of multiple mechanism-based toxicity. Cell Biol Toxicol, vol n°, p., DOI: https://doi.org/10.1007/s10565-020-09537-1.
  2. Bouguen G., Huguet A., Amiot A., Viennot S., Cholet F., Nachury M., Flamant M., Reimund J.M., Desfourneaux V., Boureille A., Siproudhis L., Getaid. (2020) Efficacy and Safety of Tumor Necrosis Factor Antagonists in Treatment of Internal Fistulizing Crohn’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, vol 18, n°3, 628-636 p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.05.027.
  3. Guillocheau E, Legrand P, Rioux V (2020) Trans-palmitoleic acid (trans-9-C16:1, or trans-C16:1 n-7): Nutritional impacts, metabolism, origin, compositional data, analytical methods and chemical synthesis. A review. Biochimie, Vol 169, 144-160 p., DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.biochi.2019.12.004.
  4. Nesseler N., Rached A., Ross J.T., Launey Y., Vigneau C., Bensalah K., Beloeil H., Mallédant Y., Garlantezec R., Seguin P. (2020) Association between perioperative normal saline and delayed graft function in deceased-donor kidney transplantation: a retrospective observational study. Can J Anaesth, vol 67, n°4, 421-429 p., DOI: https://doi.org/10.1007/s12630-020-01577-9.
  5. Bouvet R., Cauchois A., Baert A., Fromenty B., Morel I., Turlin B., Gicquel T. (2020) Fatal acetaminophen poisoning with hepatic microvesicular steatosis in a child after repeated administration of therapeutic doses. Forensic Sci Int, vol 310, n°, p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2020.110258.
  6. Fekir K., Dubois-Pot-Schneider H., Désert R., Daniel Y., Glaise D., Rauch C., Morel F., Fromenty B., Musso O., Cabillic F., Corlu A. (2019) Retrodifferentiation of Human Tumor Hepatocytes to Stem Cells Leads to Metabolic Reprogramming and Chemoresistance. Cancer Res, vol 79, n°8, 1869-1883 p., DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2110.
  7. Le Daré B., Lagente V., Gicquel T. (2019) Ethanol and its metabolites: update on toxicity, benefits, and focus on immunomodulatory effects. Drug Metab Rev, vol 51, n°4, 545-561 p., DOI: https://doi.org/10.1080/03602532.2019.1679169.
  8. Musso O., Beraza N. (2019) Hepatocellular carcinomas: evolution to sorafenib resistance through hepatic leukaemia factor. Gut, vol 68, n°10, 1728-1730 p., DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318999.
  9. Nesseler N., Martin-Chouly C., Perrichet H., Ross J.T., Rousseau C., Sinha P., Isslame S., Masseret E., Mallédant Y., Launey Y., Seguin P. (2019) Low interleukin-10 release after ex vivo stimulation of whole blood is associated with persistent organ dysfunction in sepsis: A prospective observational study. Anaesth Crit Care Pain Med, vol 38, n°5, 485-491 p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.accpm.2019.01.009.
  10. Dornas W., Glaise D., Bodin A., Sharanek A., Burban A., Le Guillou D., Robert S., Dutertre S., Aninat C., Corlu A., Lagente V. (2018) Endotoxin regulates matrix genes increasing reactive oxygen species generation by intercellular communication between palmitate-treated hepatocyte and stellate cell. J Cell Physiol, vol 234, n°1, 122-133 p., DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.27175.
  11. Désert R., Nieto N., Musso O. (2018) Dimensions of hepatocellular carcinoma phenotypic diversity. World J Gastroenterol, vol 24, n°40, 4536-4547 p., DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i40.4536.
  12. Burban A., Sharanek A., Guguen-Guillouzo C., Guillouzo A. (2018) Endoplasmic reticulum stress precedes oxidative stress in antibiotic-induced cholestasis and cytotoxicity in human hepatocytes. Free Radic Biol Med, vol 115, n°, 166-178 p., DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.017.

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