Proposition de thèse
Impact de l’innervation autonome sympathique du microenvironnement tumoral sur la progression du carcinome hépatocellulaire humain.
Résumé du sujet : ENGLISH:
Impact of sympathetic autonomic innervation of the tumor microenvironment on the progression of human hepatocellular carcinoma.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second deadliest cancer worldwide. It has been classified by the French National Cancer Institute (INCa) as a poor-prognosis cancer, with a 5-year survival rate of less than 33%. The chronic fibroinflammatory liver disease background leads to increased innate immune reactivity and extracellular matrix remodeling.1 This microenvironment sets the stage for the emergence of cancer stem/progenitor cells.
HCCs are generally highly cellular tumors, with a soft consistency on macroscopic examination and little intratumor fibrosis. However, within certain HCCs, fibro-inflammatory foci may be distinguished on microscopic examination. These foci are composed of extracellular matrix, cancer-associated fibroblasts, immune cells and growth factors and have been called "Fibrous Nests."2-3 HCCs containing fibrous nests are enriched in cancer stem/progenitor cells, WNT/TGFB signals;2-3 and their proteomic signatures;4-5 indicate that they belong to the most aggressive class of HCCs, known as ECM/STEM.6-7
Intra-tumor fibrosis in HCCs may be linked to an immunosuppressive environment and a presence of sympathetic nerve endings at the tumor invasion front. In this microenvironment, cancer-associated fibroblasts, neo-formed sympathetic nerve endings and the extracellular matrix could exert mechanical forces activating pro-tumor signals leading to the amplification of cancer stem/progenitor cell populations and tumor invasion.
Our project aims to assess the impact of intra-tumor fibrosis and its sympathetic innervation on HCC progression. The hallmarks of this three-year PhD project include prognostic evaluation of fibrosis and sympathetic innervation in 200 HCC cases (project approved by the INSERM Ethics Committee), analysis of the mechanical forces therein, affected signaling networks, and in vitro modeling of mechanical forces under defined adrenergic environments and extracellular matrix compositions.
This thesis project will provide crucial prognostic and mechanistic data on the role of intra-tumor fibrosis and sympathetic innervation in HCC progression, paving the way for targeted pharmacological approaches to control cellular phenotypes. The selected PhD candidate will evolve within a multidisciplinary research team, including anatomic pathologists, surgeons, cell and molecular biologists and specialists in bio-informatics.
References:
1. JHEP Reports (2023), 6 :100936
2. Oncotarget (2016), 7:39026
3. Int J Biochem Cell Biol (2016), 81(Pt A):195
4. Hepatology (2023), 78: 741
5. Hepatology (2023), 78:691
6. Hepatology (2017), 66:1502
7. World journal of Gastroenterology (2018), 24:4536
FRANçAIS :
Impact de l'innervation autonome sympathique du microenvironnement tumoral sur la progression du carcinome hépatocellulaire humain.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le deuxième cancer le plus meurtrier au monde. Il a été classé par l'Institut National français du Cancer (INCa) comme un cancer de mauvais pronostic, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 33 %. Le contexte fibro-inflammatoire chronique du foie entraîne une augmentation de la réactivité immunitaire innée et du remodelage de la matrice extracellulaire.1 Ce micro-environnement prépare le terrain pour l'émergence de cellules souches/progénitrices cancéreuses.
Les CHCs sont généralement des tumeurs très cellulaires, avec une consistance molle à l'examen macroscopique et peu de fibrose intra-tumorale. Cependant, dans certains CHCs, des foyers fibro-inflammatoires peuvent être distingués à l'examen microscopique. Ces foyers sont composés de matrice extracellulaire, de fibroblastes associés au cancer, de cellules immunitaires et de facteurs de croissance et ont été appelés "nids fibreux"2-3 Les CHCs contenant des nids fibreux sont enrichis en cellules cancéreuses souches/progénitrices, en signaux WNT/TGFB;2-3 et leurs signatures protéomiques;4-5 indiquent qu'ils appartiennent à la classe la plus agressive des CHCs, connue sous le nom d'ECM/STEM.6-7
La fibrose intra-tumorale dans les CHC peut être liée à un environnement immunosuppresseur et à la présence de terminaisons nerveuses sympathiques au niveau du front d'invasion de la tumeur. Dans ce microenvironnement, les fibroblastes associés au cancer, les terminaisons nerveuses sympathiques néoformées et la matrice extracellulaire pourraient exercer des forces mécaniques activant des signaux pro-tumoraux conduisant à l'amplification des populations de cellules souches/progénitrices cancéreuses et à l'invasion tumorale.
Notre projet vise à évaluer l'impact de la fibrose intra-tumorale et de son innervation sympathique sur la progression du CHC. Les étapes clés de ce projet de thèse de trois ans comprennent l'évaluation pronostique de la fibrose et de l'innervation sympathique dans 200 cas de CHC (projet approuvé par le Comité d'éthique de l'INSERM), l'analyse des forces mécaniques qui s'y trouvent, les réseaux de signalisation affectés, et la modélisation in vitro des forces mécaniques dans des environnements adrénergiques et des compositions de la matrice extracellulaire définis.
Ce projet de thèse fournira des données pronostiques et mécanistiques cruciales sur le rôle de la fibrose intra-tumorale et de l'innervation sympathique dans la progression du CHC, ouvrant la voie à des approches pharmacologiques ciblées pour contrôler les phénotypes cellulaires. Le candidat sélectionné évoluera au sein d'une équipe de recherche multidisciplinaire, comprenant des anatomopathologistes, des chirurgiens, des biologistes cellulaires et moléculaires et des spécialistes en bio-informatique.
Laboratoire d'accueil : Institut NuMeCan - INSERM, Univ Rennes, INRAeEquipe d'accueil : EXPRESResponsable(s) scientifique(s) : Dr. Caroline ANINAT; Dr. Orlando MUSSOContact(s) : caroline.aninat@univ-rennes.fr orlando.musso@univ-rennes.fr
Proposé le 04-04-2024