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Proposition de thèse

Rôles des cytochromes P450 dans la progression des maladies hépatiques métaboliques et l'insulino-résistance

Résumé du sujet : La prévalence croissante de l'obésité favorise le déclenchement du diabète de type 2 (T2D) et des maladies hépatiques telles
que la stéatose et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Les stéatohépatopathies dysmétaboliques, également appelées NAFLD ou
plus récemment MASLD, peuvent évoluer vers des pathologies plus graves telles que la cirrhose ou le cancer du foie. Ces pathologies
font partie des maladies chroniques du foie les plus fréquentes et constituent un problème majeur de santé publique. Chez les sujets
atteints de NAFLD ou de T2D, l'expression et l'activité de plusieurs enzymes métabolisant les xénobiotiques (EMX), telles que certains
cytochromes P450 (CYP), sont altérées. Notamment, l'activité de plusieurs EMX, dont le CYP2E1, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 et UGTs,
est altérée chez l’homme et les modèles expérimentaux de rongeurs dans des conditions de diabète, de jeûne et d'obésité. Ces
enzymes catalysent la biotransformation de plusieurs composés endogènes et exogènes tels que des hormones, des lipides et des
xénobiotiques, y compris des médicaments. Certains modèles murins ont démontré la pertinence de ces enzymes dans l'homéostasie
énergétique et la progression de la NAFLD. En effet, les souris déficientes en Cyp19a1 développent l'obésité, la résistance à l'insuline
(IR) et la stéatose hépatique, tandis que les souris déficientes en Cyp2e1 sont protégées contre l'IR induit par un régime riche en
graisses, l'obésité et le foie gras. Cependant, les mécanismes précis impliqués dans l'expression altérée de ces enzymes dans la
NAFLD ne sont pas entièrement caractérisés, tout comme leur contribution au développement de l'IR et/ou à la progression de la
stéatose à la NASH.
Ce projet vise à explorer le rôle des EMX dans la pathophysiologie de la NASH et le développement de la résistance à l'insuline, à
travers 3 grands objectifs de recherche : [1] Identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’altération des EMX. [2] Évaluer
les conséquences de l’altération de certains CYP hépatiques sur la sensibilité à l’insuline et l’aggravation de la NAFLD. [3] Déterminer
la localisation subcellulaire des CYP et leurs effets sur les fonctions mitochondriales, le stress oxydant et l’inflammation.
À terme, ces investigations sur la modulation des CYP hépatiques apporteront une meilleure compréhension de leurs rôles dans la
physiopathologie de la NASH. De plus, cette étude pourra également contribuer à une amélioration de la prise en charge thérapeutique
des patients souffrant de NAFLD en proposant des recommandations nutritionnelles et thérapeutiques spécifiques qui limiteraient
l’apparition du syndrome métabolique et/ou l’aggravation de la stéatose.

Laboratoire d'accueil : Institut NuMeCan INSERM U1317
Equipe d'accueil : EXPRES
Responsable(s) scientifique(s) : Bernard Fromenty et Julie Massart
Contact(s) : bernard.fromenty@inserm.fr julie.massart@inserm.fr

Proposé le 27-05-2024